乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤 [1]，其死亡率仍然位居女性肿瘤的第 2 位。人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的 20%～25%，具有恶性程度高、病情进展迅速、易发生淋巴结转移等特点 [2-4]。
曲妥珠单抗、拉帕替尼、曲妥珠单抗恩坦辛（T-DM1）和帕妥珠单抗等抗 HER2 药物的出现改善了该类型乳腺癌患者的治疗现状及结局。 今天就 HER2 阳性乳腺癌的临床治疗进展做一年度汇总。
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CLEOPATRA 研究
CLEOPATRA是一项改变晚期乳腺癌治疗历史的临床研究 [5]，奠定了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛的晚期一线治疗地位。
在这项随机双盲安慰剂对照的 III 期临床研究中，808 例来自 25 个国家的 HER-2 阳性转移性乳腺癌患者随机接受一线安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛或帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗。
研究的纳入标准为：HER-2 阳性、转移、局部复发或不能手术切除的乳腺癌；随机分组之前接受 ≤ 1 次内分泌治疗的转移性乳腺癌，距离辅助或新辅助治疗，无疾病生存时间（DFS）至少 12 个月，研究的主要终点是独立评估无进展生存期（PFS）。次要终点包括研究者评估的 PFS、客观缓解率、安全性和总生存期。
2019 年 ASCO 会议公布了该研究最终 99 个月的随访结果，这也是有史以来抗 HER2 晚期一线治疗随访时间最长的研究。最终结果显示，双靶组的 PFS 为 18.7 月，显著优于对照组的 12.4 月（HR = 0.69，95%CI，0.59 -0.81）。双靶组中位 OS 为 57.1 月，显著优于对照组的 40.8 月（HR = 0.69，95%CI， 0.58 -0.82）。长时间随访结果显示帕妥珠单抗的获益持续存在。
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从长期生存来看，接受双靶治疗患者仍有 37% 的存活，而接受曲妥珠单抗治疗的患者仅有 23% 存活。这表明 OS 率至少有 14% 的改善，中位 OS 大约有 16 个月的改善，这说明双靶治疗确实改善了患者的生存期。
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PUFFIN 研究
PUFFIN[6] 研究是桥接 CLEOPATRA 研究的 mimic study。同样是Ⅲ期随机双盲安慰剂对照的研究，仅入组中国患者群体，评估与 CLEOPATRA 研究的疗效一致性。
该研究共入组了我国 15 家中心，243 例晚期 HER2 阳性乳腺癌患者，按照 1:1 的随机分组，分别给予「帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛」和「安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛」的方案。
同样是在 ASCO 大会上，PUFFIN 研究报告了结果，显示帕妥珠单抗在中国人群的获益与全球人群一致，能够降低 31% 的疾病进展和死亡风险。目前帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组的中位 PFS 为 14.5 个月，对照组为 12.4 个月。次要研究结果显示帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组客观缓解率（ORR）为 79.0%，对照组为 69.1%。在今年 12 月帕妥珠单抗正式获批中国晚期 HER2 阳性乳腺癌一线治疗适应症。
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PUFFIN 研究进一步巩固了我国患者群中「曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗」双靶加化疗一线治疗的地位。
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SOPHIA 研究
SOPHIA[7-8] 是一项头对头、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究，旨在评估 Margetuximab 联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗用于既往经过抗 HER2 治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。
Margetuximab 是一款 FC 片段优化的 HER2 单克隆抗体药物。对曲妥珠单抗的 FC 段通过基因工程修饰，具有更强的免疫效能。
受试患者以 1:1 的比例随机接受每 3 周 1 次静脉输注 15 mg/kg 剂量 margetuximab（n = 266）或每 3 周 1 次静脉输注 6 mg/kg（或 8 mg/kg 的负荷剂量）曲妥珠单抗（n = 270），同时接受 4 种化疗药物（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、长春瑞滨）中的 1 种药物治疗，用药剂量按标准剂量。主要研究终点为中位 PFS 和中位总生存期（OS）。
在 ASCO 上公布的 PFS 结果显示 margetuximab 相对曲妥珠单抗能够显著延长 PFS（5.8 个月 vs 4.9 个月，HR 0.76，p = 0.033），OS 的结果成熟度为 41%（18.9 个月 vs 17.2 个月，HR 0.95，p = 0.758）。
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在今年的 SABCS 上公布其第二次分期结果，OS 成熟度为 70%，21.6 个月 vs 19.8 个月，HR 0.89，p = 0.326，仍需要更长的随访时间。
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NALA 研究
NALA 研究 [9] 是一项全球、随机、开放的 III 期研究，在既往接受过 ≥ 2 线抗 HER2 治疗的 IV 期 HER2+转移性乳腺癌患者中，评估 neratinib(一种不可逆的泛 HER2 TKI) + 卡培他滨 (N+C 组) vs 拉帕替尼 (一种可逆的双靶点 HER2 TKI) + 卡培他滨 (L+C) 的疗效。
患者随机 1:1 分配接受 N + C 或 L + C，主要终点为 PFS 和 OS，次要终点包括研究者评估的 PFS、ORR 等。
共 621 例患者参与随机 (N+C 组 307 例、L+C 组 314 例)。结果显示：
N+C 组 vs L+C 组：可以降低 24% 的疾病进展或死亡风险 (HR = 0.76; 95% CI 0.63～0.93;P = 0.006)；
6 个月和 12 个月的 PFS 率，两组分别为 47.2% vs 37.8% 和 28.8% vs 14.8%；
6 个月和 12 个月的 OS 率，两组分别为 90.2% vs 87.5% 和 72.5% vs 66.7% (HR = 0.88;95%CI 0.72～1.07; P = 0.2086)。
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研究结果显示 N+C 疗效优于 L+C，能显著提高 PFS。
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PHENIX 研究
PHENIX 研究 [10] 是在中国开展的一项多中心 III 期研究，入组了 350 例既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者，2：1 随机接受吡咯替尼联合卡培他滨或安慰剂联合卡培他滨的治疗，要求患者治疗线数 ≤ 2 线。
在 2019 年 ASCO 大会上公布的 PFS 主要终点数据显示吡咯替尼相对于安慰剂可以显著延长患者 PFS（11.1 vs 4.1 个月，HR 0.18，p<0.001）。
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HER2CLIMB 研究
HER2CLIMB 研究 [11] 旨在评估 tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1 治疗后 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。
tucatinib（妥卡替尼）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，在 Ib 期研究中，tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中显示出有较好的抗肿瘤活性，而且毒性也较低。
入组的 612 例晚期乳腺癌患者，按 2:1 随机分组，接受曲妥珠单抗+卡培他滨±tucatinib 治疗，研究组和对照组的中位 PFS 期分别为 7.8 个月 vs 5.6 个月，1 年 PFS 率为 33%vs12%，研究组降低疾病进展或死亡风险达 46%。总体人群的总生存（OS）期为 21.9 个月 vs 17.4 个月，2 年 OS 率为 45%vs27%。
脑转移亚组分析中发现，研究组 PFS 期有 2.2 个月的延长。本试验是首个在前瞻性随机对照研究中报告脑转移治疗结果的研究，为脑转移患者的治疗提供了更为客观的数据。
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结果显示，tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨可能成为 HER2 阳性晚期转移性乳腺癌新的治疗方案，尤其对于脑转移患者有着更加积极的意义。
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DESTINY-Breast01 研究
DESTINY-Breast01 研究 [12] 为一项全球、多中心、开放 II 期研究，主要在 T-DM1 耐药/难治性的 HER2 阳性不可切除和（或）转移性乳腺癌患者中评估了 DS-8201a 的药代动力学特点，探索其推荐剂量，并对其临床疗效与安全性进行初步评估。
DS-8201a 是一种新型的 HER2 靶向抗体-细胞毒药物偶联剂。
DS-8201a 由人源化 HER2 单克隆抗体曲妥珠单抗通过肽基连接体偶联一种新型拓扑异构酶 I 抑制剂喜树碱衍生物上（DX-8951 衍生物 DXd）构建而成，可将细胞毒药物 DXd 靶向传递至肿瘤细胞内，促进其凋亡，发挥有效的抗肿瘤作用。这一作用模式可较化疗减少细胞毒药物的暴露，在起效的同时，减少不良反应的发生，具有更好的安全性。
研究结果显示，在纳入的 184 例患者中，既往接受过中位 6 线治疗，DS-8201a 的推荐剂量为 5.4 mg/kg。其中 112 例（60.9%）患者达到客观缓解，中位 PFS 为 16.4 个月，中位 OS 尚未达到。
但间质性肺部疾病是重要的潜在风险，致死性（5 级）间质性肺疾病的发生率为 2.2%，未来将有更多 III 期研究来进一步验证 DS-8201 的疗效并探索其安全性管理的方法。
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该研究证实了 DS-8201a 在接受 T-DM1 治疗后进展的 HER2 阳性转移性乳腺癌治疗的有效性与安全性，或将成为临床实践中新的治疗选择。
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MonarcHER 研究
MonarcHER 研究 [13] 为一项多中心随机对照 II 期临床研究，纳入了既往至少接受 2 种抗 HER2 治疗、未接受过 CDK4/6 抑制剂和氟维司群治疗的晚期 HR+/HER2+乳腺患者，排除未经诊治或存在中枢系统转移症状的患者。
237 例符合研究标准的患者按照 1:1:1 随机分入 3 组：A 组，Abemaciclib+曲妥珠单抗+氟维司群；B 组，Abemaciclib+曲妥珠单抗；C 组，曲妥珠单抗+化疗。主要研究终点为 PFS，次要研究终点为 ORR，安全性，OS 等。
在今年 ESMO 上公布的 II 期研究结果显示：Abemaciclib+曲妥珠单抗+氟维司群的中位 PFS 8.32 个月对比传统曲妥珠单抗+化疗的中位 PFS 5.69 个月，显著提升了 2.6 个月。Abemaciclib+曲妥珠单抗组相比曲妥珠单抗+化疗，PFS 上并无差异，分别为 5.65 个月 vs. 5.69 个月。PFS 结果显示三药方案 Abemaciclib+曲妥珠单抗+氟维司群在 HR+/HER2+晚期乳腺癌抗 HER2+失败后，相较于曲妥珠单抗+化疗能够显著延长患者的 PFS。同时 Abemaciclib+曲妥珠单抗+氟维司群的 ORR 结果显著高于其他两组方案。
MonarcHER 研究尚未达到 OS 分析事件数，无法对各组的 OS 结果进行比较。
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证实了三药联合方案在 HR+/HER2+乳腺癌患者后线治疗上依然可以获得一定的临床缓解。对于这类患者采用 CDK4/6 抑制剂联合氟维司群和曲妥珠单抗治疗方案，靶向联合内分泌治疗具有取代传统抗 HER2+化疗方案的潜力。
小 结
目前，HER2+ 晚期乳腺癌仍在不断探索延长生存的手段。这些新的药物开发和新的联合策略的探索为 HER2+晚期乳腺癌患者的预后改善提供了机会。
相信未来 HER2+乳腺癌的治疗手段将进一步丰富，患者的生存将进一步延长，期待治愈的可能。
本文首发：肿瘤时间
编辑：研小茜
投稿及合作：yanxiaoqian@dxy.cn
题图：站酷海洛PLUS
参考文献
1. Siegel R L, Miller K D, Jemal A. Cancer statistics. 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68(1):7-30. DOI: 10.3322/caac.21442；
2. Ross J S, Slodkowska E A, Symmans W F, et al. The HER-2 receptor and breast cancer: ten years of targeted anti-HER-2 therapy and personalized medicine. Oncologist. 2009;14(4):320-368. DOI: 10.1634/theoncologist.2008-0230；
3. Slamon D J, Clark G M, Wong S G, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu>
4. Witton C J, Reeves J R, Going J J, et al. Expression of the HER1-4 family of receptor tyrosine kinases in breast cancer. J Pathol. 2003;200(3):290-297. DOI: 10.1002/path.1370；
5. Swain SM, Miles D, Kim S-B, et al: End-of-study analysis from the phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled CLEOPATRA study of first-line pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in patients with HER2-positive metastatic breast cancer. 2019 AS；
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9. Cristina Saura et al. ASCO 2019. Journal of Clinical Oncology 37, no. 15_suppl (May 20, 2019) 1002-1002；
10. Zefei Jiang et al. ASCO 2019. Journal of Clinical Oncology 37, no. 15_suppl (May 20, 2019) 1001-1001；
11. Rashmi Murthy et al. SABCS 2019. GS1-01 . Tucatinib vs placebo, both combined with capecitabine and trastuzumab, for patients with pretreated HER2-positive metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB)；
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13. Sara Tolaney et al. ESMO 2019 Congress. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v851-v934. 10.1093/annonc/mdz394.返回搜狐，查看更多
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