深扒这个新研究！
2019年12月，风湿免疫科知名国际期刊ARD上刊发了一篇关于系统性红斑狼疮（SLE）小剂量激素撤药的随机对照研究，似乎挑战了近几年来被学界主流逐渐认可的SLE达标治疗（T2T）理念。
ARD文献发表的第一时间笔者就进行了仔细阅读，无奈年底诸事繁忙，未及及时分享研读后的思考。数日前分享了一年半前的文章 激素『零用药』，治疗系统性红斑狼疮你必须要明白这几点！ ，笔者认为今日读来，已然不觉“过时”。
有同行提问，没有结合2019年12月份ARD最新的文献进行分析解读，何谈“不觉过时”？遂今日结合最新文献，谈谈笔者一点不成熟的小见解，如有不妥，欢迎后台留意批评指正及探讨。
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入组偏倚
在文章原文结果部分，轻描淡写地说了一句：
At study entry, all patients were in ‘remission on treatment’ according to the DORIS consensus and in ‘remission on corticosteroids’ according to the Zen et al definition.
（在研究登记的时候，所有病人都处于基于DORIS的“治疗下缓解”以及Zen等定义的“使用激素下缓解”。）
如果熟知SLE达标治疗文献的同行，会了解Zen等2015年同样发表于ARD的文章（Ann Rheum Dis 2015;74:2117–22.）对于SLE治疗缓解是有明确的分层次定义的，该文是T2T理念的经典。
笔者早在2017年就进行过详细解读《狼疮治疗目标是什么？ 》。
Zen等把狼疮治疗目标，分为了三个层次：
最高目标是完全缓解（Complete remission），即临床-血清学缓解，包括以下几点：
①临床无症状体征，没有免疫炎症引起的尿检和血液学异常；
②无血清学异常或血清学异常不显著；
③未使用药物治疗或仅使用抗疟药（临床常用的是羟氯喹）治疗。
如果未能做到完全缓解，那么我们目标放低一点，要求零激素临床缓解（Corticosteroid-free clinical remission）。包括以下两点：
①临床无症状体征，没有免疫炎症引起的尿检和血液学异常；
②未使用激素治疗。
只要达到以上两点，即使患者仍在进行抗疟药及免疫抑制剂治疗，仍属于临床缓解。
然而，如果要实现零激素临床缓解也存在困难，那么我们的目标调整为小剂量激素缓解或低疾病活动状态（Remission or Low disease activity with low dose corticosteroids）。如果患者在接受 ≤5mg每天等量泼尼松剂量的激素治疗情况下，临床无症状体征，没有免疫炎症引起的尿检和血液学异常，我们又成为临床部分缓解。
2019年12月ARD的这项研究，只入组了 小剂量激素缓解或低疾病活动状态者，而那些已经实现 零激素临床缓解和 完全缓解的病例反而被排除在外，入组选择的偏倚，势必对研究结果带来不可避免的偏倚。
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基线资料的差异
同样在文章的结果部分，有这么一句：
There were no significant differences between the two treatment groups with respect to any of the baseline clinical characteristics, except a significantly higher number of patients under methotrexate in the maintenance group (p=0.035) and under mycophenolate mofetil in the prednisone withdrawal group (p=0.038).
（两组基线临床资料无统计学差异，除了维持治疗组甲氨蝶呤（MTX）使用显著高于撤药组，而撤药组中吗替麦考酚酯（MMF）的使用显著高于维持组）。
众所周知，SLE治疗，免疫抑制剂的选择，取决于病情严重程度。如2019年欧洲抗风湿联盟（EULAR）指南的推荐，非肾脏累及的SLE，MTX一般只推荐用于轻中度患者，而MMF被推荐于应用在中重度的患者。关于狼疮肾炎的指南，严重的肾损害，多主张免疫抑制剂应选择MMF或环磷酰胺（CTX）。
两组背景免疫抑制剂治疗的差异，是否提示两组以往内脏损害情况、病情严重程度是不一致的，这也会对复发风险带来不同影响，从而对研究的结果带来差异。
而且，如同笔者和恩师所著《笑对狼疮》一书《免疫抑制剂治疗狼疮的效益和风险》章节中提到的，虽然从免疫抑制诱导缓解阶段看，MMF药物效应强于MTX，但是MMF属于非细胞毒免疫抑制剂，而MTX属于细胞毒免疫抑制剂。在维持缓解阶段，使用细胞毒的MTX，临床观察所得，维持缓解及激素助减的作用，可能反而更佳。
风湿病学的“圣经”《凯利风湿病学》里面是这样描述的：“该药（MTX）在SLE的治疗中推荐用于疾病的关节和皮肤表现以减少激素用量。研究显示，每周15-20mg治疗6个月能有效控制疾病活动，并且可使糖皮质激素剂量减低。”
综上，基线资料的细微一处统计学显著差异，提示两方面偏倚的可能性：
① 两组以往内脏损害情况、病情严重程度可能并不一致；
②两组维持治疗的免疫抑制剂存在差异，这种差异本身也可能会影响复发风险。
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入组状态的潜在不一致
该研究入组的前置条件是， 包括泼尼松5mg每天在内，抗疟疾药物，和或免疫抑制剂治疗，至少连续持续1年病情缓解的患者。
这对于激素维持治疗组，是确实病情已经维持稳定连续1年以上了。
但是，对于激素撤药组：Other SLE treatment including antimalarial and/or immunosuppressant therapy remained unmodified during the study except in case of treatment- related side effects or SLE flare requiring treat-ment modifications.
激素撤药组，激素从5mg每天撤药后，不允许调整抗疟疾药以及免疫抑制剂用量。
窃以为，这个入组条件是值得商榷的。不应该从激素撤药这一时刻开始对比。真正科学的研究设计，应该允许继续撤药，撤药后允许调整抗疟疾药及免疫抑制用量，在激素撤药并且调整 抗疟疾药及免疫抑制用量后，至少连续维持1年病情缓解的患者，再与激素维持组，去做后续的随访和观察研究
——这才是激素维持治疗稳定与激素撤药稳定患者复发风险的对比。
而对目前ARD该研究的设计科学性，笔者持保留态度。
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疾病累积损伤随访时间过短
ARD该研究，对激素维持治疗组和激素撤药组，两组的Damage accrual进行了对比，得出的结论是没有统计学差异。
但是，众所周知，过往大量研究已经证实，激素应用是SLE疾病累积损伤的独立危险因素。而激素引起的，往往是慢性的累积损伤，是对疾病全程长程的影响。
在只观察1年的随访前提下，就做出小剂量激素维持应用不增加疾病累积损伤的结论
——下这样的结论，一定要慎重，更慎重。
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结论推演夸大
针对该研究值得商榷的问题，前面已进行了说明。笔者窃以为，该研究可以得出的结论是：“激素减停与复发风险并存”。
但是，并不能推演出：长程小剂量激素5mg每天维持治疗，相比停用激素，获益更多的结论
——至少，离得出这样的结论，还差了十万八千里。
小结
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循证医学是深入骨髓的临床思维方式，用这种思维方式，可以更科学地看待外部证据。相反，而不是每新出一个外部证据（RCT）就趋之若鹜。读RCT，从研究背景、终点设计、入组对象、结果数据分析……都需要做深入的了解，才能更科学地判读内部有效性和外部有效性问题。
ARD新paper已阅并分享，仅代表一家之言，如有不同见解，欢迎批评指正 。
本文来源：余金泉医学科普公众号
本文作者：余金泉副主任医师 卓正医疗风湿免疫科
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