2018 年三个大型临床研究（ASCEND 研究、ARRIVE 研究、ASPREE 研究）结果公布后，阿司匹林在心血管疾病一级预防领域的地位已经岌岌可危。但在二级预防领域，阿司匹林的地位仍是坚如磐石。
阿司匹林受到 AHA、ESC 等权威指南的强烈推荐，尽管抗血小板药物推陈出新，但即便是优秀如替格瑞洛，至今也未能撼动阿司匹林的地位。
那么，在二级预防领域，阿司匹林是如何走向神坛的？回望历史，我们才会知道，罗马并不是一天建成的。
阿司匹林可减少心梗幸存者死亡率，但无统计学差异
作为百年经典药物，阿司匹林最早是作为解热镇痛药物而风靡全球。尽管早就有外科医生发现术后服用阿司匹林止痛的患者容易出现伤口出血，但是其抗血小板的作用机理直到上世纪 60 年代才得以明确。
Smith JB 等于 1973 年发表基础研究结果，阿司匹林通过灭活环氧化酶-1（COX-1），抑制血小板致聚剂血栓素 A2 的生成，从而抑制血小板的聚集，防止血栓形成。
那么，阿司匹林是否能减少冠心病特别是急性心梗患者的心血管事件呢？
在上世纪 70 年代初期，英国开展了第一项关于阿司匹林对心梗后患者死亡率影响的随机对照研究，但出师不利。
这项研究共纳入 1239 名近期确诊为心梗且存活出院的患者，大部分为心梗后一个月的患者。研究对象分为阿司匹林组（300mg/d）及安慰剂组，随访 2 年。
研究结果显示，尽管阿司匹林组的死亡率在整个随访期间均低于对照组，但差异无统计学意义（8.3% vs 10.9%，p>0.05，生存曲线详见下图）。
尽管该研究未得到阳性结果，但该研究也有一些有益的信息，比如年龄对心梗后患者死亡率的影响，无论是阿司匹林还是对照组，65 岁以上人群的死亡率约为 55 岁以下人群死亡率的两倍。
图片来源：BMJ 杂志
另外一个在 1979 年发表于柳叶刀杂志的随机双盲对照研究纳入 1682 名心梗患者，与前一个临床研究不同，在该研究中，超过 50% 的研究对象是在心梗发生一周内入组的，然而，研究结果依然是阴性的。
研究对象分为阿司匹林组（300mg tid）及安慰剂组，随访 1 年。研究结果显示，尽管阿司匹林组的死亡率在整个随访期间均低于对照组，但很遗憾的是，该差异仍然无统计学意义（12.3% vs 14.8%，p>0.05，生存曲线详见下图）。
图片来源：The Lancet 杂志
从 1974 年至 1980 年，共有多个大规模的临床研究相继折戟（详见表 1），以至于 AMIS 研究者在美国医学杂志的论文中不无失望地写道：「Based on AMIS results, aspirin is not recommended for routine use in patients who have survived an MI.」对于心梗幸存者而言，阿司匹林对减少死亡率并无益处。
表 1：早期临床研究简况
两大研究奠定阿司匹林在 ACS 患者治疗中的基石地位
尽管如此，科学家们依然没有停止探索的步伐，转折发生在 1983 年。当年的新英格兰医学杂志发表了 VACS 研究结果，研究结果令人振奋。
该研究纳入不稳定性心绞痛患者 1266 名，分为阿司匹林组（324 mg qd）、安慰剂组，随访 12 周。 该研究结果显示，阿司匹林组复合终点事件（死亡+心梗）发生率明显低于安慰剂组（3.4% vs. 6.9%，p=0.005）。
该研究的设计与既往的研究有两个不同之处：
1. 研究人群：该研究选择的是高危人群，因此其心血管事件发生率是高的；
2. 研究终点：该研究采用复合终点，包括死亡、心梗。
后续开展的临床研究也陆续采用类似设计。
如果说 VACS 研究是给阿司匹林治疗不稳定型心绞痛打开了一扇窗，那么 ISIS-2 研究则开启了阿司匹林治疗急性心梗的新纪元。
该研究为第一个大规模的急性心梗患者使用链激酶的 RCT 研究。研究共纳入 17817 名急性心梗患者，分为：1、链激酶溶栓组，2、阿司匹林组（160mg qd）；3、链激酶+阿司匹林组；4、安慰剂组；随访 5 周。
研究结果显示，链激酶+阿司匹林组能显著降低死亡率（8% vs. 13.2%）；与对照组相比，阿司匹林（160mg/d）能使急性心梗患者脑卒中、心梗复发风险下降 50%，死亡风险下降 23%（9.4% vs 11.8%，p＜0.00001）。
冠心病二级预防：阿司匹林全覆盖
VACS、ISIS-2 应该奠定了阿司匹林在急性冠脉综合征患者治疗的地位，那么，稳定型心绞痛的患者是否有效？ 我们之前提到的那些阴性的临床试验又如何解释？
1992 年公布的 SAPAT 研究共 纳入 2035 例稳定型心绞痛患者，分为阿司匹林组（75mg qd）与安慰剂组，中位随访时间为 50 个月。与安慰剂组相比，阿司匹林组的主要复合终点事件明显下降（8% vs. 19.9%，P=0.003）。
仔细分析其事件的构成我们发现，在终点事件中，死亡率其实没有显著差异，对终点指标差异贡献最大的是 非致死性心梗的发生率。
SAPAT 研究之所以取得阳性结果的重要原因在于，该研究将研究终点从单一的死亡率更改为复合心血管事件终点，此外是延长了随访时间，二者综合起来，使得终点事件的发生率进一步增加，从而在维持临床试验规模没有太大变化的情况下，终点事件在不同组间出现统计学差异。
从此，阿司匹林在冠心病二级预防领域实现了全覆盖，众多的临床研究阳性结果纷至沓来，积累的证据越来越多，众多国家冠心病相关指南一致推荐，只要没有禁忌，小剂量阿司匹林（75-150mg/d）应作为心血管病二级预防用药长期使用。
编辑：丽雅
题图来源：站酷海洛 Plus
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