协和神经肿瘤周刊
第26期
编者按
胶质母细胞瘤是一种恶性脑肿瘤，中位总生存期仅14.6个月。对于复发的胶质母细胞瘤患者，目前没有标准治疗方案，复发后生存期仅24-44周。常规用于治疗复发胶质母细胞瘤的贝伐单抗，是一种抗血管生成药物，能够抑制血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，从而达到抑制促血管生成通路的效果。
研究表明， 贝伐单抗能够延长无进展生存期，但对总生存期并无改善。抑制新生血管的生成之所以有抗肿瘤的效果，是因为新生血管在肿瘤的浸润、进展中起到了重要作用。一旦肿瘤形成了肿瘤特有的新生血管，其侵袭能力就有了很大的提升。
VB-111（Ofranergene obadenovec）是一种搭载FAS-TNF受体1嵌合基因的腺病毒载体，这种嵌合基因一端整合为细胞内的FAS，一端则通过TNF受体1与TNFα结合。通过VB-111的桥联，使得TNFα激活细胞内FAS介导的细胞凋亡作用。 VB-111在抗肿瘤方面有两个作用机制：1）抗血管生成作用，2）诱导免疫反应。
在贝伐单抗抑制促血管生成通路的基础上，VB-111通过激活血管内皮的凋亡程序，提供了一种与贝伐单抗作用机理不同的抗血管生成方式，理论及临床前研究表明VB-111可与贝伐单抗共同作用，增强抗肿瘤效果。
该Ⅲ期临床试验，是一项多中心、国际、随机、开放标签、对照性试验。对比了VB-111加贝伐单抗方案，与单用贝伐单抗，对复发胶质母细胞瘤患者的治疗效果和安全性。 共256位患者接受了治疗。
研究发现，同步联用VB-111与贝伐单抗的方案，对复发胶质母细胞瘤患者的总生存期、客观缓解率均无改善效果，且严重副作用的风险有所增高。 宣告了该Ⅲ期临床试验的失败。
尽管如此，从该研究中可以总结一些经验教训。该Ⅲ期临床试验中，从第一次复发开始，同时给予患者VB-111和贝伐单抗，这种给药方式被称为“未事先给药”（unprimed）方式。在一项Ⅱ期临床试验中，测试了“未事先给药”、“事先给药”（primed）与“限制给药”三种方式。“事先给药”方式，即从第一次复发开始给VB-111单药（每8周一次），直到第二次肿瘤进展再联用VB-111（每8周一次）加贝伐单抗（10mg/kg 每2周一次）。“限制给药”则从第一次复发开始给VB-111单药，二次复发后改用贝伐单抗单药。该研究发现，“事先给药”方案比起“未事先给药”方案，总生存期（414天比141.5天，HR 0.24; p=0.0056）和无进展生存期（90天比63天，p=0.72）均有明显改善。“事先给药”比“限制给药”也有明显改善。这说明，“事先给药”方案对复发胶质母细胞瘤患者预后的改善应该更大。
由于该II期临床试验的结果，在该Ⅲ期临床试验方案设计时尚未发布，所以Ⅲ期临床采用了生存获益较少的方案，并最终得到了阴性结果。两种方案结果的差异，可能与前期未单独使用VB-111有关。尽管贝伐单抗和VB-111的抗血管生成作用利用的是不同的机制，但两种药物同时使用可能导致一系列相互作用，使得VB-111本身的抗肿瘤效果失效。有临床前研究可以佐证该结论。VB-111作为一种腺病毒载体，在给药后需要一定时间才能激活。在VB-111活性激活时，贝伐单抗可能已经抑制了其作用位点，导致抗肿瘤活性的失效。结合两篇文章，尽管该III期临床试验的方案未达到生存获益，VB-111与贝伐单抗联用的方案也不能完全说明失败。改用“事先给药”方案，先用VB-111单药，后期再同步使用VB-111加贝伐单抗，是否能够使复发胶质母细胞瘤患者受益，有待后续临床研究证明。
图1 Ⅲ期临床及二期“事先给药”方案有效性Kaplan-Meier曲线
（A）总生存期。（B）无进展生存期。（C）肿瘤小于25ml的患者总生存期，A臂为Ⅱ期临床试验“事先给药”方案，B臂为GLOBE Ⅲ临床试验“未事先给药”方案，C臂为贝伐单抗对照。
论文背景
VB-111 是一种搭载了FAS嵌合基因的无增殖能力的腺病毒，能够针对性地启动肿瘤血管内皮细胞的凋亡机制，并激发肿瘤特异的免疫反应。在前期Ⅱ临床试验中，复发胶质母细胞瘤患者，应用VB-111直到再次进展，再联合VB-111和贝伐单抗，生存有明显获益。
方法学
在该III期临床试验中（GLOBE），招募了大于18岁，首次或再次复发的胶质母细胞瘤患者。纳入放疗结束后12周，替莫唑胺治疗结束后42天，手术后28天以上的患者。需要KPS评分大于70%，预激生存期大于3个月。所有患者均未接受过其他抗血管生成治疗。联合用药组接受VB-111加贝伐单抗，与贝伐单抗单药对照，研究VB-111在复发胶质瘤患者治疗中的疗效和安全性。患者按1：1随机分成联合组和单药组。联合组接受每8周一次1013病毒颗粒（VP）的VB-111，加上每两周一次10 mg/kg 的贝伐单抗。单药组仅接受每两周一次10 mg/kg贝伐单抗。该试验首要终点总生存期，次要终点为客观缓解率和无进展生存期。
结果
共有57个地点的256位复发胶质母细胞瘤患者参与了该临床试验。接受VB-111联合治疗的中位时间为4 个月。 该试验并未达到预期的总生存期和客观缓解率。中位总生存期在联合组与单药组中分别为，6.8 个月和7.9个月（HR 1.20[95% CI 0.91-1.59, p=0.19]）。客观缓解率分别为联合组27.3%，单药组21.9%（p=0.26）。在联合组中，发生了更多的3-5级不良反应（67%比40%），主要表现在中枢神经系统事件和发热事件的增多。在肿瘤体积较小的患者，以及治疗后产生发热症状的患者中，VB-111与贝伐单抗联合用药显示出了生存获益的趋势。总体来说，该Ⅲ期临床试验，将VB-111与贝伐单抗联用，并未达到提升复发胶质母细胞瘤预后。
本期作者
北京协和医院神经外科，北京协和医学院临床医学八年制2015级博士生 刘德临
本期编审
北京协和医院神经外科副主任医师 王裕 副教授，医学博士、留美博士后
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