肝癌是全球第四大致死性癌症，在我国恶性肿瘤发病率中肝癌位列第四。来自两项使用PD-1抑制剂的2期临床试验结果表明，约18%的肝癌患者显著受益于免疫检查点抑制剂，这提示我们进一步了解肝癌与免疫相互作用可以更好地帮助识别新型肿瘤标志物，助力临床诊断。
近日，来自纽约西奈山伊坎医学院的研究者于Nature communication上发表新文章，揭示了严重影响肝癌的元凶——肿瘤内异质性(intra-tumor heterogeneity, ITH)，并在分子水平上对免疫检查点抑制剂失效原因进行研究，为肝癌治疗方案发展提供了新途径。
该研究收集了14个患者体内71个区域样本的数据（包括51个肿瘤和20个非肿瘤的相邻区域）。在其中30-40%的肝细胞癌（HCC）中都发现了肿瘤内异质性。
肿瘤内异质性是指同一恶性肿瘤在同一患者体内不同部位肿瘤细胞间从基因型到表型上存在的差异，正是这种不一致性导致了恶性肿瘤在演变过程中的高度复杂性和多样性。
直击痛点，ITH低误差肝癌预后
为了测试肿瘤内特异性对肝癌预后的影响，研究者使用了多区域基因表达数据集进行特征选择，并利用TCGA-HCC队列作为测试集进行患者生存率预后验证，结果发现相较于任何单一活检结果，利用ITH表达特征对肝癌预后的误差最小。该研究指出了目前通过局部取样活检结果进行诊断的弊端，有助于更好地进行临床决策。
TCGA-HCC中ITH模型的生存分析
火上浇油，免疫浸润助燃肿瘤内异质性
作者对71个样本进行组织学检测，发现肿瘤细胞纯度最低的区域正是免疫浸润程度最高的区域。这表明肝癌免疫浸润程度与肿瘤内异质性密切相关。结合TCR-seq数据，作者进一步确认了在肿瘤内异质性高的肝癌结节区域中，免疫反应更为成熟。
肝癌肿瘤内异质性与免疫浸润具有一致性
鹿死谁手，肿瘤新抗原或为免疫疗法最大阻力
该研究样本中包含包括乙型肝炎病毒（HBV），睾丸癌抗原(CTA)在内的多种抗原，那么到底是哪一种抗原主导了对肿瘤浸润淋巴细胞的募集呢？作者利用免疫基因组学方法来寻找与ITH相关的肿瘤驱动的适应性免疫应答的证据。结果发现，HBV和CTA对肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的募集作用有限，而即使在HBV驱动的肝癌中，肿瘤新抗原依旧占据着招募TIL的主导地位。并且在ITH最为显著的样本中，研究者发现了区域适应性的免疫反应，这提示免疫疗法失效可能与肿瘤细胞去分化和染色体不稳定增加有关。
HBV抗原结合亲和力和CTA免疫原性
相较于目前肝癌的一线治疗方案索拉非尼， PD-1抑制剂联合抗血管生成剂疗法在3期临床试验中可以进一步地提升了患者生存期，研究其作用抗性机制意义非凡。本研究通过对14名患者同一肿瘤结节的不同区域的基因表达，免疫活性和DNA突变进行了综合分析。旨在探索肝癌免疫疗法特异性根源，为肿瘤治疗生物标记物的发现提供了新方向。
参考文献：Losic, B., Craig, A.J., Villacorta-Martin, C. et al. Intratumoral heterogeneity and clonal evolution in liver cancer. Nat Commun 11, 291 (2020) doi:10.1038/s41467-019-14050-z返回搜狐，查看更多
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