摘要
血栓性微血管病（TMAs）与微血管病性溶血性贫血和血小板减少相关，表现为微血管血栓形成和终末器官损伤。妊娠相关性TMAs，病因包括先兆子痫，溶血、肝酶升高、血小板减少，血栓性血小板减少性紫癜(TTP)或补体介导的溶血性尿毒综合征(CM HUS)。TTP和CM HUS较为罕见，由于缺乏临床特异性症状和体征，易被漏诊，被误诊为其它妊娠相关的TMAs，如高血压、蛋白尿、胎儿生长受限或子宫内胎儿死亡。妊娠相关TMAs的主要治疗方法是血浆置换。TTP的表现多出现于妊娠晚期，而CM HUS出现于产后，与妊娠相关的TMAs很少发生于妊娠中期之前，通常发生于妊娠晚期。适时终止妊娠是妊娠相关TMAs的主要治疗方式。最近，对ADAMTS13的研究发现，妊娠可能是迟发性先天性TTP和免疫介导的TTP的触发因素。补体抑制治疗是CM HUS的首选治疗方法，亦降低了终末期肾衰竭的风险。
妊娠期TTP的处理原则
对于TTP疑诊患者，应在血浆治疗前采集样本进行ADAMTS13检测试验。及时治疗是孕妇获得良好结局的关键步骤，因此在确认ADAMTS13缺乏之前，应提前开始血浆置换。如果未能及时血浆置换，应考虑血浆输注。血小板输注会导致病情恶化，应注意避免。同时应定期进行胎儿生长发育监测和子宫动脉多普勒检测。
免疫性TTP与先天性TTP的鉴别可通过是否存在抗ADAMTS13抗体而确定。根据诊断结果，在血小板计数恢复正常之前，可采用不同形式的血浆治疗——置换或输注。
对于免疫性TTP，应早期给予皮质类固醇。一旦证实存在抗ADAMTS13抗体，应继续给予免疫抑制治疗。虽然抗CD20抗体治疗已成为TTP急性期的标准治疗方法（抑制抗ADAMTS13抗体的产生和促使ADAMTS13活性恢复)，但在妊娠期应尽可能避免使用，其原因是目前尚缺乏相关证据来证明抗CD20抗体在妊娠期间的安全性。除了皮质类固醇外，还可给予硫唑嘌呤。抗CD20抗体在产后可开始使用，以减少类固醇剂量。
治疗原则是清除自身抗体，使血小板计数和ADAMTS13活性恢复正常。根据妊娠期间TTP 的病情、治疗效果、妊娠时间（周数）和胎儿状况，可能需要在分娩前和整个产后期给予相应的治疗。胎儿条件和状况决定了分娩的时间，但若母体临床症状进行性恶化，应考虑紧急终止妊娠。
若在急性期检测出极低的抗ADAMTS13抗体水平，诊断应倾向于先天性TTP，后续应再进行ADAMTS13分析（包括基因检测）证实。由于血浆输注补充了ADAMTS13因子活性，先天性TTP患者对血浆输注治疗的反应十分迅速。然而，一旦停止血浆输注，其症状将会“重现”：通常2周左右，ADAMTS13活性重新恢复到<10%。血浆输注（10～15ml/kg）持续时间应至临床症状缓解，血小板计数和LDH正常。输注频率应根据血细胞计数决定。必须对母亲和胎儿进行密切监测，是否出现症状恶化（包括高血压；蛋白尿；神经、肾或心功能受累，尤其是肌钙蛋白水平升高）。等待胎儿至足月可能具有一定难度。尽管进行标准规范的血浆输注治疗，但妊娠晚期仍随时可能发生TTP的病情恶化。对于治疗效果良好，症状缓解的患者，建议妊娠36～37周终止分娩，并在整个产后期继续血浆输注。而当妊娠超过37周时，尽管给予及时而充分治疗，其症状仍会复发，而且可能迅速进展。
在免疫介导型和先天性TTP中，一旦血小板计数超过50×10 9 /L，给予低剂量阿司匹林和低分子量肝素可在确保足够胎盘血流的同时，降低血栓风险（尽管这一方法尚未得到前瞻性研究证实）。
TTP患者的妊娠期管理原则
在未进行血浆治疗的前提下，先天性TTP在妊娠期复发是非常常见的。一项来自日本的研究显示，8例未接受常规血浆治疗的妊娠患者，其复发率为100%。我们建议，在确认怀孕时，至少以每两周10毫升/公斤的剂量开始进行预防性血浆输注。妊娠中期或过渡至晚期时，治疗频率可增加到每周一次。由于疾病风险在妊娠晚期达到最高，应在37周提前终止妊娠。血浆治疗和密切监测应持续至产后6周。若发生血小板计数下降或LDH升高，无论何时，都应给予更强的治疗。
既往有免疫性TTP的患者在妊娠期间都需密切监测。对ADAMTS13活性低于正常范围的妊娠患者复发风险较高，所有患者都需在妊娠和产后期间监测ADAMTS13（以及常规血液学参数）。如果ADAMTS13活性在无明显临床复发的情况下显著下降，可选择的治疗方案包括血浆置换和类固醇或硫唑嘌呤。抗CD20抗体治疗应在产后使用，同时取决于产妇的病情变化。
对于先天性TTP或胎盘缺血缺氧病史的免疫性TTP，可给予低剂量阿司匹林和低分子量肝素进行预防血栓形成。定期对胎儿进行超声检查，包括子宫动脉多普勒监测。
妊娠期CM HUS的处理原则
妊娠相关CM HUS患者可给予与非妊娠相关CM HUS相同的治疗方法。如果诊断不明，可先进行血浆置换，尽管其对CM HUS的治疗反应有较大差异，且对肾脏恢复无明显益处。最大规模的妊娠期CM HUS的研究显示，接受血浆置换的患者和未接受血浆置换的患者发生ESRD的风险都较高，无明显统计学差异。当诊断排除TTP，并首先考虑CM HUS时，应尽早给予依库珠单抗。目前关于依库珠单抗的前瞻性试验并未纳入妊娠期患者，且也没有依库珠单抗在产后患者的研究报道。然而，在依库珠单抗治疗阵发性夜间血红蛋白尿的经验表明，该药虽然可通过胎盘，但在妊娠期是安全的。10/10例母乳标本未检出依库珠单抗。相关回顾性研究证实了依库珠单抗对妊娠相关CMHUS具有一定的疗效。同时在治疗过程中监测患者的补体活性。
所有接受依库珠单抗治疗的患者都需接种脑膜炎球菌疫苗，并进行抗生素预防(与非妊娠患者一样)。同时，应定期进行相关产科检查和胎儿超声检查，制定合适的分娩时间和分娩方式。
CM HUS患者的妊娠期管理原则
既往有CM HUS病史的妊娠患者应在孕前进行专业咨询，如复发风险及并发慢性肾病的风险（如复发）。如果在接受依库珠单抗治疗期间妊娠，那么在告知患者继续用药及停药的风险之后，通常会选择继续妊娠。妊娠期间的管理难点在于何时重新开始给予依库珠单抗仍无定论。我们的建议是，如果明确存在补体基因突变或不良的产科病史（如流产，胎儿死亡或疾病复发），则应在妊娠早期使用依库珠单抗。或者在患者意愿下，采取观察和等待的策略，一旦出现复发的体征或症状，应尽快给予依库珠单抗。然而，以上建议并无明确证据，且其它保守治疗也可能取得良好的治疗结局。所有患者都应定期监测血压、蛋白尿、肾功能和血液学参数，以及产科专科监测。
结论
综上所述，如果可能诊断为TTP或CM HUS，应尽快进行特异性治疗，并在ADAMTS13检测结果获得前进行。血浆置换或血浆输注可作为一线治疗。ADAMTS13活性低于10%可符合TTP的诊断。若通过ADAMTS13检测，已排除TTP，CM HUS应该是首先考虑的诊断，则可尽快开始补体抑制治疗。早期诊断和尽早开始适当的治疗能防止两种疾病的终末器官损害和改善胎儿结局。目前CM HUS尚无特异性确诊手段。有时与重度子痫前期鉴别较为困难。TTP和CM HUS在未来的妊娠中都有复发的风险，但无论是加强监测还是重新开始治疗，都可以为母体和婴儿带来积极的结果。返回搜狐，查看更多
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