引 言
2019 年 8 月 31 日，以「书写肺癌传奇」为主题的第一届罗氏肺癌国际创新论坛在上海盛大开幕，时值阿来替尼（安圣莎®）在中国上市一周年。我们有幸邀请到上海市肺科医院周彩存教授、中山大学附属肿瘤医院张力教授、四川大学华西医院卢铀教授、复旦大学肿瘤医院陈海泉教授、中山大学附属肿瘤医院龙浩教授和上海市胸科医院韩宝惠教授，就阿来替尼上市一年来的使用情况和 ALK 阳性 NSCLC 患者治疗整体格局的变化进行深度解读。
周彩存教授：从临床试验到临床实践，见证阿来替尼一线地位
在采访中周彩存教授分析，自从第一代 ALK-TKI 的出现，为 ALK 阳性 NSCLC 患者带来了希望，而新一代 ALK-TKI 阿来替尼的系列临床研究更是证实了其在延长 PFS 以及应对脑转移方面的疗效优势和安全性。
首先，在临床研究中，阿来替尼的 PFS 更长，达到了空前的 34.8 个月，客观缓解率更高。其次，阿来替尼能透过血脑屏障，神经系统的作用更显著，可显著降低脑转移风险。第三，阿来替尼的安全性更高，不良反应相对较少，阿来替尼一般不会出现严重的肝脏毒性，同时胃肠道反应和心脏毒性反应也相对更少。综合来说，阿来替尼能够给患者更多的获益。
在经过一年的国内实际临床实践后，阿来替尼的效果也得到了印证。由于其更好的结合性和专一性，获得了更大的缓解深度、更长的 PFS 和更好的安全性；能透过血脑屏障，拥有更好的入脑能力，带来了脑部病灶的快速高效缓解、降低脑转移的发生和进展风险。因此，在临床工作中可以看到，不良反应减少和 PFS 的延长使患者的整体生存质量提高，而临床医生也减轻了工作负担。
总体而言，无论是从临床试验还是临床实践的角度分析，目前阿来替尼的一线治疗地位被广泛认可。
图 1 周彩存教授
张力教授：用数据说话，循证证据推动指南修订
目前 ALK-TKI 处于不断更新、不断研发的状态，ALK 阳性患者的诊疗有了更多的选择，阿来替尼不负众望，在应对 ALK 阳性非小细胞肺癌方面显示了相当明显的优势。张力教授在采访中提到，ALEX 研究是改变了 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗选择非常重要的一个临床研究，它为阿来替尼在中国注册提供了循证医学证据。突破性的 34.8 个月 PFS 进一步推动了阿来替尼能够在中国提前上市，并推动国内外指南的修订，改写了 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗策略。
除 ALEX 研究外，还有针对亚裔（中国、韩国、泰国）的 ALESIA 研究，研究结果确认了阿来替尼在亚裔 ALK 阳性患者中疗效是显著的，与此前 J-ALEX 研究的结果比较一致。在 ALESIA 研究中，我们可以看到，阿来替尼对中枢神经系统转移的控制效果同样非常明显，不论基线是否合并可测量脑转移患者，与对照组相比，阿来替尼组的中枢神经系统客观缓解率可以达到 70% 以上。因此，ALESIA 研究为亚洲人群的治疗方面，提供了一个很重要的选择依据。
与 J-ALEX 研究不同，ALESIA 研究采用了 600 mg 全球标准剂量的阿来替尼，从这一点来看，高口服剂量的阿来替尼对脑转移控制率更高。同时，ALESIA 的 HR 是最低的，达到了 0.22，提示阿来替尼 PFS 数据方面可能会比其他研究更好。
基于阿来替尼的这些研究，包括 ALEX、J-ALEX、 ALESIA 等研究结果，推动了国内外指南的进一步更新。2019 美国国家综合癌症网络（NCCN）肺癌指南及 2019 CSCO 原发性肺癌指南均推荐阿来替尼为 ALK 阳性 NSCLC 患者一线治疗的优选推荐。
图 2 张力教授
卢铀教授：治疗格局更上层楼，脑转移患者迎来曙光
OS 是评价肿瘤药物临床获益的金标准，但是在既往研究展现出的临床数据中，OS 都没有显著性的差异。通常情况下，在 OS 没有成熟时，我们会更多地关注 PFS 的情况，因为药物疗效的优势不是单凭一个指标评价。尽管 ALEX 研究 OS 的数据尚未公布，但我们看到了阿来替尼巨大的 PFS 获益，而且随访到 30 多个月的时候，OS 率达到 70%，这都预示着阿来替尼可能会有更好的总生存。相信随着阿来替尼在全球上市时间越来越长，更多的研究数据会给我们更多答案。
在谈到靶向药耐药问题时，卢铀教授表示，对于 ALK 阳性 NSCLC 患者来说一线治疗显得尤为重要，相同的 PFS 情况下，治疗的线数越少，越可能获得更多治疗机会。而一线治疗耐药后基因检测也很重要，耐药检测有助于根据不同耐药机制特别是 ALK 耐药突变类型，制定个体化治疗策略及选择相应敏感的药物以克服耐药。
此外，ALK 阳性的 NSCLC 患者的一大特点是脑转移发生率高，但毫无疑问，阿来替尼以良好的血脑屏障穿透性作为一线选择。对于初始治疗时已经合并脑转移的患者，选择可以透过血脑屏障的药物可以取得很好的疗效，同时结合局部的治疗，也会对患者的预后有一定的帮助；而对于初始治疗没有脑转移的患者，采用一线阿来替尼进行治疗，可以很好地降低脑转移进展风险。
图 3 卢铀教授
陈海泉教授、龙浩教授：积累数据，期待在外科中进行新探索
作为外科方面的专家，陈海泉教授表示，目前 ALK 阳性的 NSCLC 患者大多是偏晚期的，留给外科处理的窗口非常短。外科在辅助和新辅助方面可能有一些介入的机会，但有多少机会，目前还是不明确的，仍然需要通过临床研究来回答这个问题。
以 EGFR-TKI 为代表的靶向治疗已经尝试应用于局部晚期 NSCLC 患者术后的辅助治疗，如 ADJUVANT 和 EVAN 两项研究结果均显示 DFS 的延长，但 OS 方面数据还不成熟。
对于如何进行更多的研究，陈海泉教授也提出了他的看法：目前针对 ALK-TKI 治疗的研究不能仅针对 ALK 进行基因突变的检测，更多的是需要 Panel 分析，即不单单是一个驱动基因的问题，可能同时有多个基因共同作用的问题。但这方面需要更严密的设计实验，也需要多中心的参与才能更好地完成研究。
图 4 陈海泉教授
龙浩教授作为外科方面的专家，同时也是阿来替尼最早处方的医生之一，就目前靶向药在外科治疗方面进行了补充。他认为，靶向治疗时代，当患者能够长时间带癌生存下去，就可能会出现新的问题。这样一类患者会询问有没有可能把原来的姑息治疗变成治愈性的治疗？我们看到，当患者使用靶向药物之后，病灶缩小甚至消失，这种情况或许可以成为外科手术切除的治疗时机。同时，外科治疗可以将切除下来的肿瘤进行进一步的检测，医生可以非常清晰地了解肿瘤的变化，对于下一步的治疗决策是有帮助的。
虽然目前新辅助治疗仍缺少大量的临床研究，但已经有临床研究进行尝试，等到最终的临床数据成熟之后，或许可以为我们今后的治疗或研究提供指引的方向。ALK 治疗途径的病例相对有限，在辅助或新辅助治疗层面的研究上，数据的累积更加困难，所以龙浩教授也提示，在相关研究设计的时候更应高度警惕。
图 5 龙浩教授
韩宝惠教授：效价得益，期待惠及更多患者
作为阿来替尼上市后最早开出处方的专家之一，韩宝惠教授分享了一年来使用阿来替尼的临床体会。首先，阿来替尼是口服药物，使用便捷，而且其 PFS 特别长；其次，阿来替尼能够透过血脑屏障，对于脑转移患者是非常好的选择；同时其安全性也非常好。从目前的使用情况来看，患者的依从性和耐受性都非常好，给病人带来了确确实实的疾病控制时间的延长和毒副反应的减少，以及病人生活质量的改善。
韩宝惠教授认为，相对而言，ALK 阳性的 NSCLC 虽然是一个突变比例不高的瘤种，中国人约为 7%。到目前为止，已经有了多个治疗药物，所以总体上对于 ALK 融合突变的肿瘤，我们手中选择治疗性的药物还是比较充分的。但实际上对于 ALK 阳性患者，相比于国外，我国患者可选择的药物还是有限的。由于刚上市不久，虽然获得了一线的适应症，但阿来替尼在中国还没有进入医保，患者的经济负担还很重。所以希望阿来替尼在将来可以有一些政策支持，以减轻患者医疗负担，提高药物可及性，从而惠及更多患者。
未来除了单药治疗，韩宝惠教授认为，联合治疗也是新的探索方向，比如与贝伐珠单抗等抗血管生成药物的联合，既阻断了肿瘤信号通路，又兼顾肿瘤的发生和发展的「微土壤、微环境」，或许会让已经非常好的疗效进一步提高。
图 6 韩宝惠教授
结 语
阿来替尼上市一周年来，以其良好的疗效和安全性在 ALK 阳性 NSCLC 患者的一线治疗中取得极大的优势。由于显著的临床证据，成就了阿来替尼在 ALK 阳性 NSCLC 患者的一线优选地位。我们也期待阿来替尼未来在外科和联合治疗方面新的探索，同时也希望能惠及更多患者，相信阿来替尼大有可为！
文章内容仅供医疗专业人士阅读
责任编辑：蔡静
图片来源：现场摄制
封面图来源：站酷海洛PLUS返回搜狐，查看更多
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